Химиотерапия при раке яичников, историческая справка

Химиотерапия (XT) является в настоящее время неотъемлемой частью лечения большинства больных раком яичников (РЯ). Все больные с РЯ и светлоклеточной карциномой, а также большинство (но не все) больных со II и более стадией требуют адъювантной терапии. Системная XT после оптимальной циторедукции является краеугольным камнем первой линии лечения РЯ. XT тем эффективнее, чем меньше остаточный объем опухоли после циторедукции.

Рак яичников

Закажите обратный звонок!
Врач-координатор определит стоимость и сроки лечения в вашем случае.

Выбор способа цитостатического лечения при РЯ зависит от цели лечения. Если целью является длительное выживание и излечение, то подход к XT отличается от тех случаев, когда задачей является лишь облегчение симптомов (т.е. при паллиативном лечении). В первом случае допустимо агрессивное токсическое лечение. При паллиативной же терапии обращают больше внимания на сохранение удовлетворительного качества жизни, поэтому токсичность лечения не должна превышать ожидаемого эффекта.

До платиновая эра

До 1946 г., когда больные с III стадией РЯ не получали после оперативного вмешательства дополнительной XT, 5-летняя выживаемость такой группы пациенток составляло 3%, причем большинство из них погибало в течение первых 18 месяцев после операции. Исторически первыми при РЯ начали применяться алкилирующие цитостатики – мелфалан (L-PAM), циклофосфамид, хлорамбуцил, тиотепа (тиофосфамид). Они примерно эквивалентны по эффективности. В больших сериях исследований (более 2000 пациенток) установлено, что эффективность цитостатиков этой группы при III-IV стадиях составляет 30-70%, а медиана выживаемости больных — 12-14 мес, причем у чувствительных к лечению — 17-20 мес, а у нечувствительных — 6-13 мес. Пятилетняя выживаемость при моноХТ мелфаланом составляет примерно 7-10% (у чувствительных к лечению — почти 20%). Незначительная часть больных РЯ III-IV стадий (примерно 5%) может быть вылеченной при применении моноХТ алкилирующими агентами.

Первую комбинацию цитостатиков (тиотепа + метотрексат) при РЯ ввел еще в 50-х г. Ezra Greenspan из Mount Sinai Hospital в Нью-Йорке. Согласно обобщенным данным (1200 женщин), комбинации XT без препаратов платины эффективны в 45-50% случаев, а медиана выживаемости составляет 14 мес. Эти результаты умеренно лучше, чем при моноХТ алкилирующими препаратами (эффективность около 40%). При непосредственном сравнении комбинаций без препаратов платины и моноХТ алкилирующими агентами в большинстве исследований достоверного преимущества комбинаций не обнаружено.

Очень важным было установление того факта, что II линия XT алкилирующими препаратами и комбинациями на их основе была неэффективной. Еще одна проблема лечения РЯ была закрыта до того, как в клинику введены препараты платины. Многие исследования 70-х г. посвящались т. н. поддерживающей XT — алкилирующие агенты применялись периодически (например, каждые 3-4 месяца) в течение нескольких лет. Оказалось, что поддерживающая XT не улучшала выживание, и, кроме того, вызвала увеличение частоты развития лейкемии. Поэтому поддерживающая XT в таком виде при РЯ сейчас не проводится.

Эра платины

Химиотерапия при онкологии в ампулах

К началу 70-х г. при III-IV стадиях РЯ лечение имело только слабую паллиативную цель — длительное выживание наблюдалось лишь у 5-10% больных. После внедрения в клиническую практику в начале 80-х г. комбинаций на основе препаратов платины (первооткрывателем антинеопластических свойств цисплатина был американский биохимик Barney Rosenberg, 1974 год) результаты лечения существенно улучшились. Примерно 20% больных РЯ III-IV стадий после XT препаратами платины живут в течение 5 лет и дольше.

При непосредственном сравнении эффективности цисплатина и циклофосфамида в одном из исследований оказалось, что в первом случае медиана выживаемости составила 19 мес, а во втором — 12 мес. На современном этапе моноХТ цисплатином применяется редко — предпочтение отдается комбинациям цитостатиков.

Анализ большого массива клинических данных (более 8000 пациенток) показал, что эффективность комбинаций на основе цисплатина составляет 65-70% и достоверно превышает активность комбинаций без этого препарата (45-50%). На основе исторического сравнения установлено, что медиана продолжительности жизни больных, получавших комбинации с цисплатином, на 6-12 мес выше, чем была в комбинации к внедрению в клинику цисплатина. Следует заметить, что непосредственное сравнение режимов с цисплатином и без него в рандомизированных исследованиях 80-х г. зачастую не проявляло преимуществ какого-либо из протоколов. Помощь довольно простая — после неудачи XT комбинациями без цисплатина применение последнего продлевает выживаемость больных, влияет на общий результат. Таким образом, результаты лечения комбинациями, в которых цисплатин применялся в первую очередь и тогда, когда этот агент служил для II линии лечения, существенно не отличались. Установлено, что цисплатин продлевает выживаемость больных как в качестве I линии, так и II линии XT. Именно этот феномен объясняет тот парадокс, что во многих рандомизированных исследованиях не выявлено преимуществ комбинаций цисплатина над моноХТ алкилирующими агентами. Во всех этих исследованиях развитие рецидива после моноХТ лечили цисплатином.

Терапия цисплатином, который имеет резко выраженное мутогенное действие, значительно облегчилась после внедрения в практику блокаторов рецепторов серотонина — т. н. «Сетрон» (например, ондансетрон, трописетрон).

Выраженная нефротоксичность цисплатина поставила на повестку дня поиск других производных платины, которые при аналогичной эффективности должны иметь низкое токсическое действие на почки. Сейчас в клинической практике широко применяется карбоплатин, который значительно менее нефротоксичен, реже вызывает рвоту, хотя и имеет более выраженное миелосупрессивное действие (особенно тромбоцитопеническое).

Важной практической проблемой адъювантной XT при РЯ является количество циклов цитостатического лечения. До сих пор распространено проведение 10 и более циклов препаратами платины (особенно у больных с неблагоприятным прогнозом). Однако многочисленные исследования последних лет не обнаружили преимуществ длительного (по крайней мере более 6 циклов) лечения. При I-II стадиях рассматривается возможность короткого лечения (3-5 циклов), но оптимальными комбинациями цитостатиков. Стандартный курс адъювантной XT включает 6 циклов. Его эффективность составляет 60-70% при 5-летнем выживании больных 10-20%. Данные проведенных рандомизированных исследований показали, что комбинация карбоплатина и циклофосфамида является эффективной при РЯ, причем замена цисплатина на карбоплатин при равной активности способствует улучшению переносимости лечения.

Интенсивные исследования комбинированной XT при РЯ в течение 80-90-х г. позволили установить важные прогностические факторы, влияющие на результаты лечения — стадия, гистологическая дифференциация, величина остаточного процесса после оперативного вмешательства. Современные рандомизированные исследования четко сбалансированы (проводится т. н. «стратификация») по этим показателям, то есть состав групп больных, получающих разное лечение, не отличается по указанным факторами.

Постплатиновая эра

Еще в начале 60-х г. при скрининге противоопухолевой активности продуктов различных растений, который проводился Национальным раковым институтом США, были обнаружены цитостатические свойства неочищенного экстракта коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia L. В 1971 г. выяснено, что активным ингредиентом является таксол (Taxol, Paclitaxel). В 1977 г. этот препарат был отобран для проведения клинических исследований по программе I фазы, но сначала интерес к таксолу был незначительным. Ситуация изменилась на рубеже 80-х и 90-х г, когда было убедительно доказано, что таксол активен не только у первичных больных, но и при злокачественных процессах, для которых исчерпаны другие способы лечения, в т. ч. (и особенно) при РЯ. В конце 70-х г. установлен уникальный механизм действия таксола.

В декабре 1992 г. FDA (Food and Drug Administration) США официально разрешила рутинное клиническое применение таксола в качестве II линии химиотерапии при РЯ. Действительно, до введения этого препарата эффективность II линии лечения при платинорезистентном РЯ не превышала 20%, тогда как уже первые исследования таксола обнаружили, что его эффективность достигает 35%.

В декабре 1992 г. таксол стал доступным для широкого клинического применения. Поэтому многие больные, имевшие рецидивы после применения комбинации циклофосфамида и цисплатина, начали получать в качестве II линии лечения таксол.

Особенно важно то, что таксол улучшил результаты лечения больных с неблагоприятным прогнозом (III стадия при резидуальных опухолях более 1 см и IV стадия). Для сравнения необходимо еще раз напомнить, что внедрение цисплатина не повлияло на результаты лечения больных с остаточными опухолями размером больше 2 см, тогда как при благоприятном прогнозе преимущество платиносодержащих режимов было очевидным. Таким образом предполагается, что применение комбинаций на основе таксола у больных с хорошим прогнозом (III стадии с небольшими резидуальными опухолями) даст возможность получить еще одно очевидное преимущество в эффективности. Многие онкогинекологи считают, что с середины 90-х г. стандартным режимом при РЯ должна была быть комбинация таксола и цисплатина. Именно она взята за основу лечения в современных практических рекомендациях ведущих онкогинекологов США.

Итак, благодаря XT результаты лечения РЯ за последние 30 лет существенно улучшились.